“En el alzhéimer, las proteínas pueden empezar a acumularse veinte años antes de que aparezcan los síntomas”

Una de cada 50 personas en España tiene demencia, cerca de un millón. Benedetta Bolognesi investiga lo que tienen en común enfermedades como el alzhéimer, el párkinson, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la demencia frontotemporal. En todas ellas, algunas proteínas, moléculas esenciales para el funcionamiento de las células, dejan de comportarse con normalidad, se pegan entre sí y se acumulan dentro o fuera de las células. Su equipo combina genética, biología celular, lectura masiva del ADN e inteligencia artificial para averiguar qué cambios aceleran ese proceso, cuáles lo frenan y dónde podría actuar un medicamento.

El propósito no es prometer una cura inmediata. Bolognesi, doctora por la Universidad de Cambridge y que desde 2018 dirige el grupo Transiciones de Fase de Proteínas en la Salud y la Enfermedad del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC), busca reconocer las primeras señales de la enfermedad, entender mejor el riesgo de cada persona y abrir la puerta a tratamientos más tempranos y precisos. Su laboratorio ha estudiado más de 140.000 variantes del péptido beta-amiloide, un fragmento de proteína implicado en el alzhéimer, para reconstruir el breve instante en que empieza a unirse y acumularse. Conocer ese comienzo podría ayudar a frenar el proceso antes de que aparezcan las placas y el deterioro de la memoria y otras capacidades cognitivas, aunque llevar un hallazgo del laboratorio al paciente puede tardar diez, quince años o incluso más.

Estudiamos qué efecto tienen las mutaciones, que son cambios en el ADN que acaban cambiando las proteínas. Nos interesan sobre todo las proteínas que dejan de hacer su trabajo, se pegan unas a otras y se acumulan dentro o fuera de las células. Es un mecanismo común al alzhéimer, el párkinson, la ELA o la demencia frontotemporal, y eso es esperanzador; si aprendemos a intervenir en una de ellas, parte de ese conocimiento podría servir para las demás.

Sí, aunque no es el único. Esa cifra de cerca de un millón de personas con demencia en España está ligada al envejecimiento de la población: vivimos más y, con ello, aparecen con mayor frecuencia enfermedades que antes veíamos menos. El coste sanitario es enorme, pero también lo son el coste emocional para las familias y la necesidad de cuidados.

Podemos reducirlo un poco, pero no eliminarlo. No fumar, hacer ejercicio físico constante y moderado, seguir una alimentación equilibrada, controlar el estrés y mantener la actividad social e intelectual se asocian con un riesgo algo menor. Son las mismas recomendaciones que favorecen un envejecimiento saludable, pero no debemos presentarlas como una garantía, estas enfermedades no dependen únicamente de los hábitos.

Por dos motivos. Con los años se acumulan daños tanto en el ADN como en las proteínas y, al mismo tiempo, pierde eficacia el sistema que se encarga de repararlas o eliminarlas. Es como una ciudad en la que aumenta la basura mientras los servicios de recogida empiezan a fallar. En el alzhéimer, se cree que las proteínas podrían empezar a acumularse incluso veinte años antes de que aparezcan los síntomas.

No siempre, porque no todos esos cambios significan lo mismo. Algunos causan formas hereditarias de la enfermedad, las que pasan de padres a hijos. Otros solo modifican el riesgo, y muchos son inofensivos. El problema es que solo sabemos con seguridad qué efecto tiene menos del 1 % de los cambios que pueden darse en nuestros genes. De todos los demás aún no sabemos si son peligrosos o no. Por eso queremos medir su efecto por adelantado, en lugar de esperar a descubrirlos en una familia afectada por la enfermedad. Es para permitir una medicina proactiva, en lugar de reactiva.

Creamos miles de versiones de una proteína y damos una versión distinta a cada célula. Si esa versión es tóxica, la célula puede morir; si no lo es, sobrevive y se reproduce. Después leemos el ADN de todas las células a la vez. Las mutaciones que aparecen muchas veces estaban en células que funcionaban bien; las que desaparecen probablemente eran perjudiciales. Así podemos medir, en un solo experimento, el efecto de miles, decenas de miles o incluso cientos de miles de variantes. Y no solo podemos medir si una célula vive o muere, podemos diseñar experimentos para medir muchas otras características de la proteína y de la célula.

Tienen tres usos principales. El primero es interpretar un cambio encontrado en una persona y valorar si causa la enfermedad, si aumenta el riesgo o si es inofensivo. El segundo es entender cómo funciona una proteína; con el mapa completo vemos sus puntos más frágiles y dónde podría actuar un fármaco. El tercero es generar los enormes conjuntos de datos que necesita la inteligencia artificial para aprender cómo se comportan estas proteínas.

Es una proteína muy pequeña, una cadena de solo 42 piezas, que se llaman aminoácidos. Para llegar a 140.000 variantes fuimos cambiando varias piezas a la vez, en combinaciones que probablemente nunca se darían juntas en una persona real. Eso nos permite averiguar qué piezas se tocan cuando la proteína empieza a pegarse a otras. Ese primer instante dura muy poco y no se puede fotografiar directamente. Por eso, con las mutaciones hemos reconstruido una especie de huella de esos primeros contactos.

Porque, una vez iniciada, resulta muy difícil detenerla. El péptido beta-amiloide empieza como una cadena flexible, después establece los primeros contactos, se pliega, se junta con otras cadenas y, al final, puede formar las placas que encontramos en el cerebro de las personas con alzhéimer. Si queremos intervenir con un medicamento, conocer los primeros pasos nos indica dónde puede ser más eficaz hacerlo.

Ya existen los primeros anticuerpos antiamiloides, medicamentos capaces de limpiar parte de esos depósitos del cerebro y de ralentizar modestamente el deterioro cognitivo. Su efecto todavía es limitado y pueden producir efectos adversos importantes. Aun así, demuestran que actuar sobre la acumulación de proteínas puede traducirse en una mejora clínica. Lo ideal sería combinar la retirada de los depósitos que ya existen con fármacos que eviten que vuelvan a formarse.

Saber si se tiene una mutación asociada al alzhéimer es una decisión muy personal mientras no haya una terapia eficaz. Pero, si en el futuro contamos con tratamientos preventivos, esa información permitirá saber a quién conviene vigilar más y quién podría beneficiarse de una intervención temprana. También ayudará a formar grupos más homogéneos en los ensayos clínicos, algo especialmente difícil cuando las personas pueden encontrarse en fases distintas de la enfermedad.

Un grupo evidente son las familias en las que conocemos una mutación que provoca alzhéimer hereditario. La otra vía son los biomarcadores, es decir, señales que se pueden medir, por ejemplo, en la sangre. Algunos, relacionados con la proteína tau, otra de las implicadas en el alzhéimer, permiten seguir bastante bien la evolución de la enfermedad. Podrían servir para decidir a quién vigilar más de cerca y, cuando dispongamos de tratamientos preventivos, a quién administrarlos antes.

Puede haber diez o quince años entre ambos. No basta con demostrar un mecanismo, sino que hay que comprobar que el tratamiento es seguro y eficaz, superar los trámites de las agencias reguladoras y financiar ensayos clínicos largos y costosos. En las enfermedades neurodegenerativas es especialmente difícil porque evolucionan despacio y hay que esperar mucho para ver resultados. La llegada al paciente no depende solo de la ciencia, sino también de la inversión, las empresas, los reguladores y el sistema sanitario.

Empezamos a generar datos masivos antes de la actual revolución de la inteligencia artificial y después descubrimos que eran justo los datos necesarios para entrenar estos modelos. La IA ya puede estimar el efecto de algunas mutaciones en proteínas con una forma definida sin medirlas una por una. Las proteínas sin forma fija, llamadas desordenadas, son muy relevantes en la neurodegeneración y siguen siendo más difíciles para la IA, porque apenas disponemos de datos o métodos para estudiarlas. Nuestro laboratorio los está generando para que los modelos aprendan también sus reglas.

Me gustaría que pudiéramos controlar las reacciones de acumulación: conocer sus primeros pasos y señalar qué molécula pequeña puede detener cada proceso. No me parece imposible. No será el éxito de una sola persona ni de un solo laboratorio, sino el resultado de una comunidad científica que lleva años avanzando poco a poco. En las últimas décadas hemos visto avances enormes en la medicina de precisión en enfermedades como el cáncer. Espero que, en diez o quince años, tecnologías como las que estamos desarrollando nos ayuden también a detectar mucho antes las enfermedades neurodegenerativas e intervenir antes de que el daño sea irreversible.